はじめに
この記事では、ATLAS の最も高度な分析機能のうち 2 つに焦点を当てます。
- 集団レベル効果推定 (PLE): 集団レベルでの薬の有効性/副作用を推定します。
- 患者レベル予測 (PLP): 各患者に発生する転帰の確率を予測します。
1. 人口レベルの効果推定 (PLE)
1.1 問題
Câu hỏi: "Thuốc A có làm GIẢM/TĂNG nguy cơ [outcome]
so với thuốc B không?"
Ví dụ thực tế:
T (Treatment): Metformin (thuốc ĐTĐ)
C (Comparator): Sulfonylurea (thuốc ĐTĐ khác)
O (Outcome): Nhồi máu cơ tim (MI)
→ Metformin có giảm nguy cơ MI so với SU không?
1.2 ATLAS での設計
ATLAS → Estimation → New Estimation
┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Estimation: Metformin vs SU — MI Risk │
│ │
│ Comparisons: │
│ ┌───────────────────────────────────────────┐ │
│ │ Target: [New Metformin Users ▼] │ │
│ │ Comparator: [New Sulfonylurea Users ▼] │ │
│ └───────────────────────────────────────────┘ │
│ │
│ Outcomes: │
│ ☑ Acute Myocardial Infarction │
│ ☑ Stroke (thêm outcome phụ) │
│ │
│ Analysis Settings: │
│ ☑ Propensity Score Matching (1:1) │
│ ☑ Propensity Score Stratification (5 strata) │
│ ☑ Inverse Probability of Treatment Weighting │
│ │
│ Negative Controls: │
│ ☑ Import negative control concepts (50 outcomes) │
│ │
│ [▶ Generate R Package] │
└─────────────────────────────────────────────────────────┘
1.3 新規ユーザーのコホート設計
Tại sao "New User"?
─────────────────────
Tránh prevalent user bias:
Timeline (Sai):
Patient đã dùng Metformin 2 năm → bắt đầu theo dõi
→ Bias: BN dung nạp tốt mới còn dùng → sống sót tốt hơn
Timeline (Đúng — New User):
Lần đầu dùng Metformin ─────────→ theo dõi
↑ Index date
Điều kiện New User cohort:
1. Lần đầu dùng thuốc (no prior 365 days)
2. Có ≥365 ngày observation trước index date
3. Không có prior outcome
1.4 傾向スコア
Propensity Score = P(nhận Treatment | covariates)
Mục đích: Cân bằng confounders giữa 2 nhóm
(vì đây KHÔNG phải RCT)
Covariates ATLAS tự trích xuất:
- Demographics (age, gender, race)
- Conditions (trước 365 ngày)
- Drugs (trước 365 ngày)
- Procedures, Measurements
- Visit count
→ Hàng nghìn covariates tự động
Matching 1:1:
┌─────────────────┐ ┌─────────────────┐
│ Metformin Users │ │ SU Users │
│ PS = 0.72 │────→│ PS = 0.73 │ ← matched
│ PS = 0.45 │────→│ PS = 0.44 │ ← matched
│ PS = 0.88 │ ✗ │ (no match) │ ← excluded
│ PS = 0.31 │────→│ PS = 0.30 │ ← matched
└─────────────────┘ └─────────────────┘
→ After matching: 2 nhóm tương đồng về covariates
→ Kiểm tra SMD < 0.1 cho tất cả features
1.5 ネガティブコントロールの結果
Negative Control = Outcome mà thuốc KHÔNG có tác dụng
Mục đích: Phát hiện systematic bias
Ví dụ negative controls cho Metformin vs SU:
- Gãy xương cẳng tay (fracture)
- Viêm ruột thừa (appendicitis)
- Điếc (hearing loss)
→ Thuốc đái tháo đường KHÔNG ảnh hưởng các outcome này
Kết quả mong đợi:
Negative control HR ≈ 1.0
Nếu negative controls cho HR ≠ 1.0 hệ thống:
→ CÓ residual bias → cần calibrate p-value
Empirical Calibration:
●
● ● ●
● ● ● ● ●● ●
─────●──●●●●●●─●──●──────── HR = 1.0
● ● ●● ●● ●
● ● ●
●
Nếu negative controls lệch: p-value cần calibrate
UnCalibrated p = 0.03
Calibrated p = 0.12 → KHÔNG còn có ý nghĩa!
2. 患者レベルの予測 (PLP)
2.1 問題
Câu hỏi: "Bệnh nhân X có xác suất bao nhiêu sẽ phát
triển [outcome] trong [time window]?"
Ví dụ:
Target: BN Type 2 DM mới chẩn đoán
Outcome: Chronic Kidney Disease (CKD)
Time-at-risk: 5 năm
→ Model dự đoán: BN này có 23% nguy cơ CKD
trong 5 năm tới
2.2 ATLAS での設計
ATLAS → Prediction → New Prediction
┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Prediction: CKD Risk in DM Patients │
│ │
│ Target Cohort: │
│ [New-Onset Type 2 DM ▼] │
│ │
│ Outcome Cohort: │
│ [Chronic Kidney Disease ▼] │
│ │
│ Time-at-risk: │
│ Start: Cohort start + [1] day │
│ End: Cohort start + [1825] days (5 years) │
│ │
│ Models: │
│ ☑ LASSO Logistic Regression │
│ ☑ Gradient Boosting Machine │
│ ☑ Random Forest │
│ │
│ Covariates: │
│ ☑ Demographics │
│ ☑ Conditions (prior 365d, prior 30d) │
│ ☑ Drugs (prior 365d) │
│ ☑ Measurements (prior 365d) │
│ ☑ Procedures (prior 365d) │
│ │
│ [▶ Generate R Package] │
└─────────────────────────────────────────────────────────┘
2.3 相互検証プロセス
Dữ liệu CDM (10,000 BN Type 2 DM)
│
├── 75% Training (7,500)
│ │
│ ├── Fold 1: Train 5,625 / Val 1,875
│ ├── Fold 2: Train 5,625 / Val 1,875
│ └── Fold 3: Train 5,625 / Val 1,875
│
└── 25% Test (2,500) — KHÔNG bao giờ dùng khi train
→ 3-fold cross-validation trên Training set
→ Đánh giá final trên Test set
2.4 モデルの評価
Discrimination (AUC-ROC):
┌─────────────────────────────┐
│ 1.0 ──────────────── ● │
│ ╱ │ │
│ ╱ AUC=0.82 │ │
│ ╱ ───── │ │
│ ╱ ╱ ╱ │ │
│ ╱╱ ╱╱╱ │ │
│ ╱ ╱╱╱ │ │
│╱╱╱ │ │
0───────────────────────1 │
└─────────────────────────────┘
AUC > 0.80: Tốt (acceptable for clinical use)
AUC > 0.90: Rất tốt
Calibration:
┌─────────────────────────────┐
│ Observed │
│ 0.5 ● │
│ ╱● │
│ ╱ ● ← Trên đường │
│ ╱ ● ● 45° = tốt │
│ ╱● │
│ ● │
│ ╱ │
0───────────── 0.5 │
│ Predicted │
└─────────────────────────────┘
Predicted 20% → thực tế ~20% xảy ra → well-calibrated
2.5 結果 — 上位の予測因子
LASSO Logistic Regression — Top Predictors:
┌────┬──────────────────────────────────┬─────────┐
│ # │ Predictor │ Coeff │
├────┼──────────────────────────────────┼─────────┤
│ 1 │ Age ≥ 65 │ +0.82 │
│ 2 │ Hypertension (prior 365d) │ +0.65 │
│ 3 │ eGFR < 60 (prior measurement) │ +0.58 │
│ 4 │ Proteinuria (prior 365d) │ +0.52 │
│ 5 │ ACE inhibitor use │ +0.38 │
│ 6 │ HbA1c > 9% (prior measurement) │ +0.35 │
│ 7 │ Obesity │ +0.28 │
│ 8 │ Heart failure (prior 365d) │ +0.25 │
│ 9 │ Female gender │ −0.12 │
│ 10 │ Statin use │ −0.18 │
└────┴──────────────────────────────────┴─────────┘
→ Age, HTN, eGFR thấp, protein niệu: predictor mạnh nhất
→ Statin use: protective effect nhẹ
3. R スタディ パッケージを生成する
3.1 ATLAS からのエクスポート
ATLAS → Estimation/Prediction → [Analysis name] → Utilities
Download R Package:
estimation-metformin-vs-su/
├── DESCRIPTION
├── NAMESPACE
├── R/
│ ├── Main.R
│ ├── Diagnostics.R
│ └── Export.R
├── inst/
│ ├── settings/
│ │ ├── TCosCohortDefinitions.json
│ │ ├── NegativeControlOutcomes.csv
│ │ └── analysisSettings.json
│ └── sql/
│ └── CreateCohorts.sql
└── extras/
└── CodeToRun.R
3.2 スタディパッケージの実行
# extras/CodeToRun.R
library(DatabaseConnector)
library(CohortMethod) # cho Estimation
# hoặc library(PatientLevelPrediction) # cho Prediction
# Connection details
connectionDetails <- createConnectionDetails(
dbms = "postgresql",
server = "localhost/ohdsi",
user = "ohdsi_app",
password = keyring::key_get("ohdsi"),
port = 5432
)
# CDM schema info
cdmDatabaseSchema <- "cdm"
cohortDatabaseSchema <- "results"
cohortTable <- "estimation_cohort"
# Output folder
outputFolder <- "output/metformin_vs_su"
# Execute study
execute(
connectionDetails = connectionDetails,
cdmDatabaseSchema = cdmDatabaseSchema,
cohortDatabaseSchema = cohortDatabaseSchema,
cohortTable = cohortTable,
outputFolder = outputFolder,
createCohorts = TRUE,
synthesizePositiveControls = TRUE,
runAnalyses = TRUE,
runDiagnostics = TRUE,
maxCores = 4
)
3.3 PLE の結果
Hazard Ratio Results:
┌─────────────────────────────────────────────────────┐
│ Target: Metformin (N=3,200) │
│ Comparator: Sulfonylurea (N=3,200) │
│ Outcome: Acute MI │
│ │
│ Method: PS Matching 1:1 │
│ Matched pairs: 2,850 │
│ │
│ Events Target: 28 (0.98%) │
│ Events Compar: 45 (1.58%) │
│ │
│ Calibrated HR: 0.62 [95% CI: 0.39 - 0.98] │
│ Calibrated p: 0.041 │
│ │
│ → Metformin giảm 38% nguy cơ MI so với SU │
│ → Kết quả có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) │
│ │
│ ⚠ Diagnostics: │
│ PS equipoise: PASS (preference score overlap) │
│ Covariate balance: PASS (all SMD < 0.1) │
│ Negative controls: PASS (centered around HR=1) │
│ MDRR: 1.5 (minimum detectable relative risk) │
└─────────────────────────────────────────────────────┘
4. 診断と品質評価
4.1 推定診断
Trước khi tin kết quả Estimation, kiểm tra:
1. Preference Score Distribution
─────────────────────────────
Metformin: ▁▂▃▅▇██▇▅▃▂▁
SU: ▁▂▃▅▇██▇▅▃▂▁
→ Cần overlap đáng kể (equipoise)
→ Nếu không overlap: confounding by indication
2. Covariate Balance (after matching)
────────────────────────────────────
Before: 150 covariates có SMD > 0.1
After: 0 covariates có SMD > 0.1
→ PASS
3. Kaplan-Meier Plot
───────────────────
1.0 ┬────────────────────────
│ ──── Metformin
│ ─ ─ SU
0.98│──────────────
│ ── ── ──────── Metformin (higher survival)
0.96│ ── ──
│ ── ── ── SU
0.94│
└────────────────────────
0 1 2 3 years
4. Negative Control Plot
───────────────────────
Systematic error: mean = 0.02, SD = 0.08
→ Acceptable (mean ≈ 0, SD < 0.2)
4.2 予測診断
PLP Diagnostics checklist:
☑ AUC > 0.70 (minimum acceptable)
☑ Calibration slope ∈ [0.8, 1.2]
☑ Calibration intercept ∈ [-0.2, 0.2]
☑ Brier score < baseline
☑ No overfitting (train AUC ≈ test AUC)
☑ Sufficient outcome events (≥100)
☑ Adequate sample size (events per variable > 10)
概要
| 特長 | 入力 | 出力 | アプリケーション |
|---|---|---|---|
| 見積もり | ターゲット vs 比較対象 → 結果 | ハザード比 + CI | 薬の有効性・安全性を比較 |
| 予測 | 目標 → 結果 (時間枠) | 患者ごとのリスクスコア | 個人のリスクを予測する |
| PS マッチング | 共変量 | バランスの取れたコホート | 交絡を減らす |
| ネガティブコントロール | 既知のヌル効果 | 経験的校正 | 系統的な偏りの検出 |
次の記事: ACHILLES — データの特性評価とソース プロファイリング